Charakterystyczny dla hipercholesterolemii rodzinnej (FH) jest znacznie podwyższony poziom cholesterolu LDL (LDL-C) w surowicy, występowanie żółtaków ścięgien oraz rodzinne występowanie przedwczesnej choroby wieńcowej. Wysokiemu poziomowi LDL-C najczęściej towarzyszą prawidłowe poziomy triglicerydów oraz HDL-C. Powinno się rozważyć możliwość rozpoznania FH u dorosłych z wysokim stężeniem LDL cholesterolu (najczęściej powyżej u heterozygot 200-500mg/dl, a u homozygot 600-1000mg/dl), szczególnie gdy towarzyszy mu rodzinne występowanie przedwczesnej choroby wieńcowej (<55 roku życia u mężczyzn i < 65 roku życia u kobiet). Stopień zaawansowania miażdżycy zależy też od innych czynników ryzyka (palenie papierosów, współistnienie cukrzycy, nadciśnienia).

Przy tak wysokim poziomie cholesterolu powstają złogi cholesterolu w tkankach- skórze i ścięgnach (żółtaki) oraz rogówce (pierścień rogówkowy). Żółtaki ściegien są to ruchome guzki w ścięgnach, więzadłach, powięziach i okostnej okolic dłoni, palców, łokci, kolan, pięt. Najczęściej lokalizują w się w ścięgnach Achillesa, następnie w ścięgnach prostowników palców dłoni. Są one patognomiczne dla FH, jednak nie są wystarczająco czułym markerem choroby. Pierścień rogówkowy występuje u około 50% pacjentów przed 50 rokiem życia.

Przed rozważeniem rozpoznania hipercholesterolemii rodzinnej należy wykluczyć wtórne przyczyny hipercholesterolemii takie jak: choroby nerek, cukrzyca, niedoczynność tarczycy, choroby wątroby czy przyjmowanie przez pacjenta niektórych leków. Znany niekorzystny wpływ na lipidogram wykazują diuretyki tiazydowe, beta-blokery, progestageny także te wchodzące w skład doustnych leków antykoncepcyjnych, danazol, leki immunosupresyjne, inhibitory proteazy stosowane w leczeniu infekcji HIV, sterydy anaboliczne, glikokortykosterydy, retinoidy oraz niektóre leki przeciwpadaczkowe.